软下疳不经治疗的自然病程可持续数月，小的病损可在2-4周内愈合。由于出现了对磺胺和四环素，氯霉毒等耐药菌株，使软下疳的治疗有些困难。
一、全身治疗
(1)红霉素，利君沙，罗红霉素，阿齐霉素；
(2)头孢曲松钠，治菌必妥，乐施福定，特灭菌；
二、局部治疗
(1)未破溃的丘疹或结节，外用鱼石脂，红霉素软膏。
(2)溃疡，用1/5000高锰酸钾或双氧水冲洗，然后，外用红霉素软膏，因软下疳易于自身接种，应做好局部清洁消毒。
(3)脓肿；穿刺应在远处正常皮肤刺入脓腔，抽吸脓液。
三、合并HIV感染的处理
这类患者有溃疡愈合更慢，疗程要更长，短程治疗往往失败，应用两种以上抗生素联合用药。有条件时应从病灶中分离杜克雷嗜血杆菌作抗生素敏感试验。
治疗3-7天后，应对患者进行再次检查，若治疗有效，3日内溃疡症状即有改善，7日内溃疡即可见明显愈合。否则，应考虑：诊断是否正确，是否同时合并另一种STDs病原体感染;是否同时有HIV感染;或杜克雷嗜血杆菌是否对抗生素耐药。通常，溃疡愈合的时间和溃疡大小有关，较大的溃疡可能需要两周才能愈合。
