脚上死皮又厚又硬可能是正常的生理性原因，也可能是掌跖角化病、足癣等原因导致。需根据具体原因选择药物治疗。具体情况分析如下：
一、生理性原因
当脚部皮肤经常被反复挤压、摩擦，或穿不合适的鞋子，可导致局部角质层发生明显增厚、变硬。可外用维A酸乳膏、水杨酸软膏等药物进行改善。
二、病理性原因
1、掌跖角化病
是一种常染色体显性遗传性疾病，其特征是手掌或足底区域的皮肤弥漫性或局部增厚和过度角化，通常由先天性遗传因素引起。皮损初起为较小的丘疹，逐渐发展为角化性斑块，质地比较坚硬。可遵医嘱使用复方氟米松软膏、尿素乳膏等药物治疗。
2、足癣
是由于真菌感染脚部皮肤所引起的疾病，症状主要表现为水泡、脱皮、糜烂，同时伴有患处皮肤增厚且表面粗糙。可遵医嘱使用复方克霉唑乳膏、硝酸咪康唑乳膏等药物治疗。
除上述常见原因外，还可能是其他原因导致的，比如痤疮、荨麻疹、湿疹等。建议若有不适症状，应及时就医治疗，以免延误病情。
